Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的法医学变化

线粒体内具体化是保有线粒体葡萄糖可塑性的必要条件，能够设法本体适应环境潮湿发育里的各种改变，以及对策窒息或暴发等环境挑战。线粒体内对葡萄糖的依赖性与其特征改变密切相关，其特征改变主要依赖于融入和分崩离析这两个相反的建模全过程。线粒体内粘液具体化对于线粒体内融入和分崩离析至关重要，而动力线粒体样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过恒由此可知该必要来控制融入-分崩离析的不可逆的。近年来研究课题断由此可知，由此可知设于线粒体内粘液的i-AAA线粒体核糖体YME1L能通过恒由此可知OPA1实现对线粒体内融入和分崩离析的控制，其局限性才会避免线粒体葡萄糖异常。然而，YME1L在线粒体内线粒体稳态依赖性里的起到仍不颇清楚。2019年11年初7日，来自法国马克思主义-普朗克生物凋亡研究课题所的Thomas Langer大学教授（法国美国国家科学院院士）带领的工作团队在Nature杂志发表了新书Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的短文，说明了了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是葡萄糖-线粒体内不可逆的这一互作全过程里线粒体内线粒体稳由此可知的翻译者后恒由此可知因素。谷氨乙酰胺可以作为TCA循环系统的另一种碳源来保有柠檬酸总体，这对在无锚由此可知条件下潮湿的线粒体尤为重要。通过协作三维线粒体罚球体模型，所写断由此可知YME1L对于线粒体谷氨乙酰胺借助于以及线粒体罚球（spheroids）演化成起到最重要。相比于单层线粒体，线粒体罚球里YME1L羧酸总体在在下滑，而在YME1L突变或敲除线粒体里这些羧酸的理解总体才会暴发升至。由于线粒体罚球里氧气浓度较低，所写推测窒息诱发遗传物质HIF1α意味著受到影响了YME1L的理解总体，实验证明HIF1α的确能促进YME1L羧酸总体的下滑。此外，YME1L线粒体总体在线粒体罚球或低氧培养的线粒体里减低，而由于YME1L在理解YME1L突变体的线粒体里总体稳由此可知，这种下滑近来意味著解读了YME1L的自羧酸副产物。为探明YME1L自羧酸副产物的诱因，所写进行了由此可知量线粒体质分组量化，断由此可知当野生型MEF线粒体重新分配至窒息稳定状态时，其线粒体内总线粒体浓度在在减低，而YME1L敲除线粒体无明显改变。在窒息稳定状态下，除此以外线粒体质二分核糖体亚基、线粒体内上皮线粒体重新分配线粒体、OPA1等与线粒体内葡萄糖有关的29种YME1L羧酸总体才会暴发YME1L特异性下滑。因此，YME1L内源性的线粒体氧化能保有常氧条件下的线粒体内线粒体稳由此可知，并能在窒息条件下具体化线粒体内线粒体分组。此外，所写断由此可知YME1L局限性线粒体的线粒体罚球潮湿障碍并不是这些线粒体固有的线粒体内破碎所避免的。前研究课题断由此可知窒息和谷氨乙酰胺缺乏才会选择性mTORC1接收器，所写在此断由此可知YME1L内源性的线粒体氧化才会避免mTORC1三角洲靶点线粒体核线粒体S6的去磷酸化，也就是说线粒体mTORC1类似物处理事件后YME1L羧酸总体下调，而YME1L敲除线粒体则不才会出现该改变。线粒体内线粒体氧化受mTORC1的在在依赖性，即mTORC1的诱导能选择性YME1L对线粒体的副产物，而mTORC1的选择性则促进YME1L内源性的线粒体氧化。所写进一步研究课题断由此可知，mTORC1选择性稳定状态下YME1L内源性的线粒体氧化通过副产物线粒体二分核糖体和上皮线粒体重新分配线粒体，能在极大程度上约束线粒体内的合成核糖体，并在葡萄糖上重新连接既有的线粒体内，以便为回补中间体保有TCA循环系统的总体。年中，所写研究课题了mTORC1是如何受到影响YME1L内源性的线粒体氧化的。mTORC1能通过促进脂类造成了来保有生物表皮的合成核糖体，而mTORC1选择性才会避免也就是说线粒体和YME1L敲除线粒体线粒体粘液上甘油乙酰乙醇胺（PE）特异性减低。都只，窒息稳定状态或谷氨乙酰胺缺乏都只才会激起PE减低。因此，线粒体内PE总体的减低意味著诱导了YME1L内源性的线粒体氧化。为了直接监测PE总体是如何受到影响YME1L内源性的线粒体氧化的，所写在上皮线粒体体里对这一全过程进行了角度看，断由此可知mTORC1接收器能在线粒体内里依赖性PE总体，并决由此可知了YME1L内源性的线粒体副产物。通过esiRNA选择性5种能依赖性脂类葡萄糖的mTORC1靶线粒体并检测YME1L羧酸的造就，所写断由此可知只有敲低甘油酸（PA）磷酸核糖体LIPIN1才能在mTORC1选择性后的线粒体里破坏YME1L特异性的线粒体副产物，证明mTORC1受到影响下的LIPIN1能依赖性线粒体内里PE的造就。而甘油乙酰胆碱（PC）合成的列车运行核糖体CCTα设于LIPIN1三角洲通过YME1L恒由此可知线粒体氧化。因此，mTORC1能通过甘油接收器诱导恒由此可知线粒体内PE，即mTORC1总体减低才会选择性LIPIN1，下调PA和CCTα-特异性PC的演化成，最终约束PS运送到线粒体内并阻碍PISD内源性的PE合成。最后，所写研究课题了YME1L特异性线粒体氧化在暴发里的起到，断由此可知YME1L内源性的线粒体内线粒体稳态具体化才会促进胰腺导管卵巢癌(PDAC)线粒体的潮湿，也证明了YME1L与暴发里的病理学改变密切相关。简而言之，本文断由此可知窒息或营养缺乏引致的mTORC1选择性才会使LIPIN1去磷酸化并避免PA、PC和PS总体的诱导下滑，约束了PS向线粒体内粘液的重新分配及PE的造就，最终诱导了YME1L内源性的线粒体氧化，具体化了既有的线粒体内线粒体质分组。此外，YME1L内源性的线粒体内线粒体分组具体化才会促进PDAC等的暴发，这也使YME1L年末成为治疗的新靶点。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.